Basi strutturali per l'ampio sviluppo dell'HIV

Nature Communications volume 14, numero articolo: 2782 (2023) Citare questo articolo

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La maturazione dell’affinità anticorpale consente risposte immunitarie adattative a un’ampia gamma di agenti patogeni. In alcuni individui si sviluppano anticorpi ampiamente neutralizzanti per riconoscere agenti patogeni che mutano rapidamente con un'ampia diversità di sequenza. La progettazione del vaccino per agenti patogeni come l’HIV-1 e l’influenza si è quindi concentrata sulla ricapitolazione del processo di maturazione dell’affinità naturale. Qui, determiniamo le strutture degli anticorpi in complesso con la busta HIV-1 per tutti i membri osservati e gli stati ancestrali del glicano V3 dell'HIV-1 ampiamente neutralizzante che prende di mira il lignaggio delle cellule B clonali dell'anticorpo DH270. Queste strutture tracciano lo sviluppo dell'ampiezza di neutralizzazione dall'antenato comune immutato e definiscono la maturazione dell'affinità ad alta risoluzione spaziale. Chiarindo i contatti mediati da mutazioni chiave nelle diverse fasi dello sviluppo degli anticorpi, abbiamo identificato i siti sull'interfaccia epitopo-paratopo che sono al centro dell'ottimizzazione dell'affinità. Pertanto, i nostri risultati identificano i colli di bottiglia sul percorso verso la maturazione dell’affinità naturale e rivelano soluzioni per questi che informeranno la progettazione dell’immunogeno volta a suscitare una risposta immunitaria ampiamente neutralizzante mediante la vaccinazione.

La maturazione dell'affinità anticorpale da parte dei geni delle immunoglobuline a catena pesante e leggera (Ig) codificati nella linea germinale comporta cicli iterativi di ipermutazione e selezione somatica seguiti dall'espansione e dalla differenziazione delle cellule B, che portano infine alla neutralizzazione dei patogeni1. L'avvento del sequenziamento di prossima generazione ad alto rendimento e dei metodi per tracciare lo sviluppo degli anticorpi ha consentito un attento monitoraggio del processo di maturazione dell'affinità2,3. Studi approfonditi basati sulla struttura degli anticorpi da soli o degli anticorpi in contatto con l'antigene affine hanno rivelato che i guadagni di affinità comportano l'acquisizione di mutazioni che migliorano i contatti anticorpo-antigene, la complementarità della forma, la rigidità del paratopo e la conformazione dell'anticorpo2,4,5,6,7, 8. La maturazione implica anche una diversificazione indipendente dall'affinità, che, insieme, portano a un'ampia gamma di potenziali soluzioni al problema dell'ottimizzazione dell'affinità4,9. Gli anticorpi con ampiezza di neutralizzazione possono legarsi efficacemente all'antigene bersaglio nonostante la variabilità della sequenza e sono un importante bersaglio nella progettazione di vaccini per agenti patogeni come HIV-1, influenza e SARS-CoV-2 e altri coronavirus umani10,11,12.

Mentre le infezioni da influenza e SARS vengono solitamente risolte entro un tempo relativamente breve dopo l’infezione, l’HIV-1 è un’infezione cronica che integra il genoma e la maturazione degli anticorpi con conseguente produzione di anticorpi ampiamente neutralizzanti (bnAb) avviene solo nell’arco di più anni. Definire i percorsi di maturazione degli anticorpi per informare strategicamente la progettazione dell’immunogeno e consentire l’accelerazione di questo processo attraverso la vaccinazione è un obiettivo primario degli attuali sforzi per il vaccino contro l’HIV-113. Anticorpi ampiamente neutralizzanti sono stati isolati da persone che vivono con l'HIV (PLWH) e forniscono la base per molte strategie vaccinali che mirano a indurre bnAbs14. Lo sviluppo di bnAb diretti dall'HIV-1 richiede in genere che un insieme definito di mutazioni posizionate specificamente nelle coppie Ig della catena pesante/leggera si verifichi nel clone dell'anticorpo, presentando una sfida formidabile nella progettazione immunogena volta a ricapitolare lo sviluppo di bnAb. Ciò è esacerbato dalle caratteristiche non comuni dei bnAb dell'HIV-1, tra cui estese mutazioni somatiche, regioni determinanti la terza complementarità della catena pesante lunga (HCDR3), inserzioni e delezioni di Ig, utilizzo limitato dei geni della linea germinale e arricchimento per mutazioni a bassa probabilità15,16,17. Una comprensione dettagliata delle fasi di maturazione dell'affinità che portano allo sviluppo di bnAb, inclusa la discriminazione tra le mutazioni acquisite che portano alla risposta bnAb desiderata rispetto a quelle che culminano in risposte fuori bersaglio meno produttive, è quindi essenziale per identificare i determinanti delle cellule B bnAb maturate per affinità. selezione del recettore (BCR).